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mRNA 癌症疫苗有望快速批准！mRNA 序列质控的秘密到底是什么？

人阅读发布时间：2023-04-24 17:32

近日，Moderna 与默沙东宣布，mRNA 癌症疫苗 mRNA-4157/V940 与 PD-1 抗体联合使用，用于高危黑色素瘤完全切除术后的辅助治疗，中期研究数据表明，与单独使用 Keytruda 相比，该疗法可将皮肤癌复发或死亡的风险降低 44%，获得了美国 FDA 的突破性疗法认证。

自新冠疫情爆发以来，mRNA 疫苗以一种弯道超车的姿态，颠覆了全球疫苗产业的格局。相比传统灭活疫苗的免疫激活模式，mRNA 疫苗进入体内可以同时引起体液免疫和细胞免疫，具有更好的免疫效果。同时，相较于其他创新型疫苗（如：DNA 疫苗、病毒载体疫苗）具有更高的安全性。mRNA 疫苗研发和生产周期短，可以快速迭代，具有极强的时间和成本优势。

mRNA 技术的应用前景非常广阔，除了可以用于疫苗研发，也可以用于治疗肿瘤、免疫疾病等领域。目前 mRNA 技术相关的临床试验已经超过 180 多项，分别来自 31 家不同的 mRNA 企业。有机构预测，非新冠疫苗 mRNA 市场规模有望在 2025 年达到 281 亿美元。

图片来源：中信证券

mRNA 在细胞核内转录 DNA 基因序列信息，为遗传信息载体，是蛋白质合成的模板。作为遗传信息传递的中间环节，RNA 可将来自 DNA 的遗传信息传递到蛋白质中，这种承上启下的位置使得 mRNA 相比蛋白质和 DNA 有着更多独特的性能。在哺乳动物细胞中，一条典型的成熟 mRNA 结构，包含：5’-cap（5’ 端帽子）、5’ UTR（5’ 端非编码区）、 ORF（开放阅读框）、3’ UTR（3’ 端非编码区）以及 3' 端 poly(A) 结构等。mRNA 的 poly(A) 尾巴调控 mRNA 的稳定性并能促进翻译效率的提高，所以，mRNA 序列的正确性和 poly(A) 尾长度对其在细胞中发挥正确的功能至关重要。

图片来源：Lori A. Passmore and Jeff Coller, 2021, Nat Rev Mol Cell Biol

在 mRNA 药物研发过程中，mRNA 原料药和制剂药的序列正确性需要进行严格的质量控制。一般来说，通常通过 Sanger 测序、二代或三代测序等方法进行检测。使用传统的 Sanger 测序法时，可以对 mRNA 序列上大部分区域进行序列正确性鉴定，但同时也有一些明显的缺陷，会造成引物结合位置的突变信息缺失和 poly(A) 信息缺失。在 poly(A) 尾长度检测方面，通常用基于液相-质谱联用（LC-MS）的方法或基于三代 Pacbio 测序的方法检测。这些方法都不同程度地存在成本较高、周期较长和需要方法学验证等问题。

传统 Sanger 测序

安升达 mRNA 全长 Sanger 测序

为了帮助科研人员解决这一困难，安升达自主研发了包含 poly(A) 在内的 mRNA 全长 Sanger 测序服务，是一种对 mRNA 序列和 poly(A) 尾长度可快速检验的测序方法。安升达 mRNA 全长 Sanger 测序分为常规测序和合规测序两种类型，可满足科研与 IND 申报不同阶段的检测需求。

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